B.1.1.529: cosa ne sappiamo fino ad ora?
Veniamo al sodo: dopo i tanti "falsi allarmi" legati a lambda, mu, C.1.2 & company, ovvero a varianti che si stavano diffondendo in alcuni paesi PRIMA dell'arrivo di delta, con articoli scritti mesi prima e pubblicati sulle riviste scientifiche a mesi di distanza dalla loro scrittura, con incauti rilanci da parte dei media, in questo caso si sono diversi motivi per cui le preoccupazioni sembrano giustificate. Di fatto si tratta della prima variante che, in un determinato contesto (quello della regione del Gauteng, in Sud Africa), è riuscita in tempi molto recenti a rimpiazzare delta, suggerendo dunque un notevole vantaggio competitivo. Sebbene le notizie siano davvero freschissime, la variante è già stata inclusa tra quelle sotto monitoraggio dal WHO e verrà presumibilmente a breve elevata al rango di VOI (con assegnazione di una lettera dell'alfabeto greco, probabilmente nu).
Le notizie a riguardo indubbiamente si susseguiranno in modo frenetico, dando l'impressione che siano già disponibili dati funzionali che, per ovvi motivi, non ci possono ancora essere. Su questo punto bisogna essere estremamente chiari: trattandosi di una variante identificata letteralmente un paio di settimane fa, questi dati al momento non esistono e dovremo pertanto attendere alcune settimane per ottenere dati che richiedono in ogni caso dei tempi tecnici per essere prodotti. Pertanto tutte le considerazioni che troverete sotto legate alle possibili implicazioni su trasmissibilità ed evasione immunitaria non possono che essere basate sui due soli elementi:
-le dinamiche epidemiologiche sudafricane, sia per quanto riguarda il numero assoluto dei casi, sia per quanto riguarda la frequenza di osservazione di questa nuova variante rispetto a delta
-la sequenza del genoma (e della proteina spike) virale, sfruttando i dati funzionali già raccolti in passato per molte delle mutazioni che lo caratterizzano, condivise con altre VOC e VOI
Dunque niente panico: quelle che riporterò sotto sono considerazioni ragionevoli che sono state condivise ieri durante un briefing urgente da parte del ministero della salute sudafricano. Tuttavia i dati a disposizione sono oggettivamente ancora troppo pochi per trarre delle conclusioni definitive e non è il caso di lanciarsi in allarmismi al momento ingiustificati per quanto riguarda il proseguo delle campagne di vaccinazione.
Negli ultimissimi giorni il numero di nuove positività in Sud Africa ha subito un'impennata (anche se il loro numero assoluto resta ancora relativamente basso), con un particolare incremento registrato nel Gauteng, la regione di Johannesburg. Ricordiamo che il Sud Africa è un paese che è già stato letteralmente flagellato da SARS-CoV-2, con una circolazione virale pressoché incontrollata che ha già causato 3 ondate: la prima legata al virus nella sua versione "originale", la seconda (estiva) legata a beta e l'ultima e più recente legata a delta. Purtroppo questa situazione ha già portato ad oltre 270mila decessi in eccesso rispetto alle attese, con una sottostima del numero di decessi per covid-19 nell'ordine di 2-3 volte (
https://www.samrc.ac.za/.../report-weekly-deaths-south...). Nel paese dunque è stato raggiunto un tasso di sieroprevalenza molto elevato: si stima infatti che circa il 50% della popolazione fosse già stato contagiato PRIMA dell'inizio della terza e più recente ondata (
https://www.researchsquare.com/article/rs-690372/v1). Per la cronaca, ad oggi solo circa 1 sudafricano su 4 ha potuto avere accesso al vaccino. E' dunque chiaro che in una tale situazione, in cui si si attende che l'elevata immunizzazione naturale della popolazione possa contrastare la diffusione del virus, qualsiasi segnale di ripresa epidemica vada seguito con la massima attenzione. Specialmente se questo viene registrato in corrispondenza di un periodo climaticamente (almeno in teoria) meno favorevole alla trasmissione del virus. La situazione epidemiologica sudafricana ricalca in qualche modo quella che abbiamo già visto in passato a Manaus, più o meno un anno fa, quando gamma si fece largo in una popolazione già fortemente colpita da covid in precedenza
Questa ripresa dei contagi è stata accompagnata da un evento molto particolare, ovvero il rapidissimo turnover tra delta, che come si vede dal grafico sotto fino ad un mese fa interessava quasi la totalità dei casi, e B.1.1.529. Questa variante è stata identificata tramite sequenziamento per la prima volta non più di due settimane fa, ma la sua presenza sul territorio era già ben evidente, anche senza bisogno di sequenziamento, grazie all'analisi dei tamponi molecolari. Per spiegarne in modo semplice il motivo, si tenga presente che i set di primers utilizzati per la RT-PCR nel paese non sono in grado di amplificare il gene S, ma sono in grado di amplificare con successo gli altri due target molecolari, analogamente a quanto accadeva per alfa (ma non per delta). Ne consegue che un tampone in cui si osservi un segnale di amplificazione per due target su 3 (con il fenomeno del cosiddetto S gene dropout) possa essere ragionevolmente identificato come riconducibile a B.1.1.529, mentre un tampone positivo a 3 target su 3 sia riconducibile a delta. Il monitoraggio del rapporto tra i due tipi di eventi ha rivelato che B.1.1.529 sia diventata in pochissimo tempo la variante nettamente prevalente nel Gauteng e che essa sia in rapida crescita (a discapito di delta) anche nelle altre regioni. Nonostante i genomi B.1.1.529 sequenziati siano ad oggi in numero limitato, è dunque certo che i casi causati da questa variante in Sud Africa siano già svariate migliaia.
Non è dunque sorprendente che i primi casi siano già stati rilevati all'estero, a causa di viaggiatori positivi che hanno esportato il virus. Ci sono già stati casi ad Hong Kong, è di oggi la notizia di un primo caso in Israele. Indipendentemente dalle chiusure dei voli che si stanno susseguendo in queste ore, altri casi verranno inevitabilmente rilevati nei prossimi giorni in diversi altri paesi. In questo momento peraltro non abbiamo alcuna evidenza diretta che la regione di origine di questa variante sia proprio il Gauteng, oppure il vicino Botswana, dal momento che B.1.1.529 potrebbe essere diffusa in qualasiasi altro paese africano dove, a differenza del Sud Africa, la sorveglianza molecolare è inesistente. O in un paese come la Tanzania, dove si fa semplicemente finta che il virus non esista. Se B.1.1.529 si rivelerà effettivamente essere una variante maggiormente trasmissibile rispetto ai suoi predecessori dovremo metterci il cuore in pace, perché essa, come alfa e delta prima di lei, si diffonderà ovunque e diventerà prevalente indipendentemente dai nostri sforzi, che al massimo potranno rallentare la sua diffusione.
Questo rapido turnover tra delta e B.1.1.529 è ovviamente il motivo principale della preoccupazione, visto e considerato che questo processo non può che essere legato ad un vantaggio competitivo della seconda sulla prima, che a sua volta, come ben sappiamo, era già notevolmente più trasmissibile rispetto alle altre VOC. Vantaggio competitivo che, è bene ricordarlo, si è concretizzato in una popolazione molto particolare, con elevata sieroprevalenza da infezioni naturali, HIV e tubercolosi dilaganti. Ed è proprio per questo motivo che non necessariamente le considerazioni epidemiologiche atte per il Sud Africa saranno valide per il resto del pianeta.
Il secondo motivo per cui questa variante è fonte di preoccupazione risiede nel pattern di mutazioni ad essa associate. Che sono molte, ma soprattutto corrispondono, in molti casi, a quelle già evidenziate precedentemente in diverse VOC e VOI. Quelle che riguardano la spike (ma ce ne sono alcune di rilievo pure nella proteina del nucleocapside ed in NSP3), sono riportate nello schemino sotto. Nel NTD troviamo due delezioni ed una particolare inserzione in corrispondenza di regioni precedentemente descritte come hotspots per questo tipo di eventi, oltre a diverse mutazioni puntiformi che cadono in regioni di interesse per quanto riguarda il riconoscimento anticorpale (con possibili implicazioni per la funzionalità di alcuni MAb). L'RBD presenta K417N (condivisa con beta), T478K (condivisa con delta), N501Y (condivisa con alfa, beta e gamma), oltre a mostrare una mutazione a carico di E484 (diversa però da quella di beta, gamma e mu, visto che parliamo di E484A e non E484K) ed altre 2 mutazioni con chiare implicazioni per quanto riguarda il legame con ACE2 (S477N e Q498R). Infine sono presenti alcune mutazioni nella zona dove è presente il sito di taglio furinico, tra le quali la più rilevante è P681H (comune ad alfa e mu), che probabilmente aumentano l'efficienza del taglio proteolitico e di conseguenza la trasmissibilità intrinseca del virus.
Cosa suggeriscono, complessivamente, queste mutazioni? Sulla base di quello che sappiamo, con ogni probabilità suggeriscono importanti proprietà di evasione immunitaria, unita ad una elevata trasmissibilità intrinseca (ma non necessariamente più alta di quella di delta). La combinazione tra questi due fattori, con la conseguente capacità di ritagliarsi un ampio bacino di persone suscettibili alla reinfezione, magari tra quelle infettate nella prima ondata oppure un anno fa con beta, potrebbe spiegare l'evidente vantaggio competitivo mostrato nei confronti dei delta. Non abbiamo idea di quale potrà essere l'impatto di queste mutazioni sull'efficacia dei vaccini, ed è davvero troppo presto per dirlo. E' quasi certo tuttavia che ci possa essere una riduzione di efficacia, legata ad una notevole capacità di eludere la risposta anticorpale, visto che questa riguardava anche beta, gamma, mu e lambda. Tuttavia, allo stesso tempo è presumibile che la risposta cellulare, che è basata su un set di epitopi decisamente più ampio e dunque meno soggetta all'effetto di mutazioni, possa continuare a garantire una buona protezione nei confronti dei casi gravi. Ricordiamoci anche che al momento non sono disponibili dati clinici di alcun tipo su B.1.1.529: non sappiamo se sia sia legata a tassi di ospedalizzazione e letalità più alti (o più bassi), non sappiamo se sia associata in modo particolare ad infezione in soggetti precedentemente infettati con beta, non sappiamo se essa si stia diffondendo in modo particolare in soggetti con HIV e/o tubercolosi, non sappiamo se si siano verificati casi nei (pochi) vaccinati sudafricani.
L'ultima curiosità riguarda l'origine di questa variante. Si era oramai pressoché sicuri che qualsiasi eventuale nuova VOC sarebbe derivata da delta, di fronte alla progressiva estinzione di tutte le altre. Dopotutto delta aveva raggiunto e superato una prevalenza del 95% anche in Sud Africa. In questo caso però è avvenuto qualcosa di davvero particolare, dal momento che B.1.1.529 discende da un lineage virale decisamente minoritario, che era quasi del tutto scomparso da diversi mesi. Come già accaduto in passato per altre VOC e VOI resta viva l'ipotesi che una variante così divergente possa essere "nata" in un paziente immunodepresso (eventualità tutt'altro che rara nell'Africa meridionale) e affetto da una infezione persistente di lunghissima durata, in cui l'interazione tra il virus ed una risposta immunitaria poco efficiente (forse in combinazione con trattamenti farmacologici non risolutivi) abbia generato una forte pressione selettiva. In questa ipotesi, un contagio secondario tra i contatti di questo paziente avrebbe fatto il resto.
L'unica cosa certa al momento è che la selezione di varianti, oggi come in passato, in barba a chi ha sempre sostenuto che "i vaccini selezionassero le varianti" sembra continuare ad essere una prerogativa di regioni dove il tasso di vaccinazione è molto basso e dove allo stesso tempo il virus continua a circolare in modo incontrollato in una popolazione dove l'immunizzazione naturale è molto diffusa.
Originariamente Scritto da Kemper Boyd
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