Perché le opinioni in merito alla situazione omicron sono così divise?
Sarà un post lungo, dedicato a chi ha un po' di pazienza, ma fenomeni complessi non possono certo essere spiegati in due righe.
Il pubblico in questo momento è esposto a pareri molto discordanti, direi a volte diametralmente opposti, riguardo all'impatto che omicron potrà avere sulla tenuta del sistema sanitario in Italia. C'è chi ormai sembra aver derubricato le infezioni da omicron a banali raffreddori, e chi invece prevede scenari apocalittici. Vorrei tentare di spiegare il perché di queste evidenti differenze di opinione, basandomi su quelli che sono i dati a nostra disposizione. Dati che continuano, per forza di cose, ad essere parziali, ma che tuttavia permettono di inquadrare via via sempre meglio la situazione.
Partiamo da quello che sta accadendo dove tutto ha avuto inizio: la provincia del Gauteng. Il picco dei casi è ormai stato raggiunto e superato, in modo molto più rapido rispetto alle 3 ondate precedenti, dovuto chiaramente alla discesa di Rt sotto ad 1 che, in assenza di misure particolarmente restrittive, non può che essere spiegato con la riduzione dei soggetti suscettibili all'infezione al di sotto di una determinata soglia (aspetto su cui tornerò sotto). Il grafico allegato riporta l'andamento di casi, ricoveri e decessi, normalizzati sul picco di delta registrato nella regione. Il Sud Africa ha sempre avuto una grande difficoltà nel tracciare i contagi, tant'è che si può stimare che nelle 3 ondate precedenti solo 1 caso ogni 6 sia stato effettivamente notificato. E' molto probabile che le dinamiche "esplosive" dell'ondata omicron, unite alla presenza di un numero molto rilevante di infezioni asintomatiche (vedremo sotto perché) abbia portato ad un tasso di undertesting molto superiore a questo rapporto 1:6, e pertanto la curva dei casi relativa a quest'ultima ondata è con ogni probabilità più alta di quanto il grafico non lasci intuire. D'altra parte il confronto tra l'andamento dei ricoveri e dei decessi in ambito ospedaliero è più realistico: i primi, dopo aver toccato un picco non lontano da quello della prima ondata ma molto inferiore a quello della terza, sono anch'essi in netto (e rapido) calo. I secondi hanno probabilmente raggiunto anch'essi il picco, fermandosi al 15% circa di quelli dell'ondata di delta e a meno del 50% di quelli delle due ondate precedenti. Nonostante il numero di decessi reali per covid-19 nel Gauteng sia molto superiore a quelli notificati, fortunatamente l'ottimo sistema di monitoraggio degli eccessi di mortalità (visibile qui
https://www.samrc.ac.za/.../report-weekly-deaths-south...) conferma che omicon stia portando ad un numero di decessi molto inferiore a quello delle ondate precedenti. Le curve delle altre provincie sudafricane, così come quelle dei paesi limitrofi (Zimbabwe, Lesotho, Eswatini, Namibia, Zambia, ecc.) sono un po' "in ritardo" rispetto a quelle del Gauteng, ma tutto sommato le osservazioni fatte per il Gauteng sembrano poter essere estese anche a loro.
Si tratta dunque di notizie piuttosto confortanti, che hanno portato alcuni a banalizzare il tutto con un semplice: "omicron causa una malattia lieve". In realtà l'unica affermazione che possiamo fare sulla base dei soli dati epidemiologici è questa: la circolazione pressoché incontrollata di omicron in un paese dove oltre l'80% della popolazione era già stato immunizzato (la sieroprevalenza in Sud Africa è in questo ordine di grandezza) e dove la maggior parte dei soggetti ad alto rischio è già deceduta nel corso delle ondate precedenti (si ricordino i 280mila decessi in eccesso da inizio pandemia), ha avuto un impatto sanitario molto limitato rispetto alle ondate precedenti. Questa, in prospettiva, non può che essere una buona notizia per tutti i paesi che hanno già pagato un pesante prezzo in termini di eccessi di mortalità e che allo stesso tempo non hanno avuto una grande disponibilità di dosi di vaccino. Pertanto, analogamente al Sud Africa, è lecito sperare che gran parte dell'America latina, l'India stessa (dove si stima che solo un decimo dei decessi sia stato conteggiato) e molti altri paesi possano affrontare l'ondata di omicron con un numero tutto sommato contenuto di decessi.
C'è però molto altro: capire fino a che punto queste dinamiche siano legate ad un "survivorship bias" (chi è già morto non può certo morire una seconda volta), all'immunità pregressa e ad un'eventuale minor virulenza intrinseca di omicron non è affatto un compito semplice. I dati real-life inglesi indicano chiaramente che il rischio di ospedalizzazione sia molto ridotto (di oltre il 50%) in soggetti vaccinati o in soggetti guariti da precedente infezione. In sostanza qualsiasi forma di immunizzazione pregressa offre una protezione più che discreta nei confronti delle forme più gravi della malattia in seguito ad infezione da omicron, anche se questa non è in grado di offrire una protezione sufficiente dall'infezione; tre dosi sono meglio di due, due sono meglio di una e d una è meglio di nessuna, in linea con i dati ottenuti in vitro, che indicano una importante riduzione del titolo anticorpale neutralizzante di vaccinati e guariti (ripristinato in buona parte con il booster) nei confronti di questa variante, accompagnato da una quasi inalterata risposta cellulare. In sostanza omicron riesce ad infettare molte persone che sarebbero state protette dal contagio da delta, che però lo fanno in modo spesso piuttosto lieve. Ma si tratta solo di questo o c'è altro sotto?
Tralasciando considerazioni naïve di stampo finalistico del genere "i virus vogliono convivere pacificamente con l'ospite" e ricordando che Mr. SARS-CoV-2 non ha una propria volontà e che le varianti che emergono sono quelle con la migliore fitness e non quelle con le caratteristiche che più piacciono a noi, bisogna dire che è possibile che talvolta l'evoluzione prenda dei binari a noi favorevoli. Sotto questo punto di vista avevo già anticipato la scorsa settimana la pubblicazione di dati preliminari che suggerivano una possibile riduzione intrinseca della virulenza di omicron, legata ad una minore capacità di replicarsi nelle vie aeree inferiori (
https://www.med.hku.hk/.../20211215-omicron-sars-cov-2...). Negli ultimi giorni sono stati pubblicati tre preprint, decisamente più dettagliati del precedente, che pur basandosi su sistemi diversi giungono a conclusioni molto simili (
https://www.biorxiv.org/content/10.1...12.17.473248v2,
https://www.biorxiv.org/content/10.1...12.24.474086v1 e
https://drive.google.com/.../1rhCazF...KmsZI5.../view).
Ma perché questo dovrebbe accadere? Si deve tenere presente che omicron usa, come delta e tutte le altre varianti precedenti, ACE2 come recettore principale per l'ingresso nelle cellule dell'ospite, e che ACE2 è maggiormente espresso in alcuni tessuti rispetto ad altri. Tuttavia non è ACE2, di per sé, a determinare la virulenza, come è facile desumere dall'osservazione che anche NL63, uno dei 4 coronavirus endemici responsabili di comuni raffreddori, utilizza esattamente lo stesso recettore. Affinché il virus possa interagire efficacemente con le cellule dell'ospite, la proteina spike deve essere tagliata da una proteasi endogena (prodotta quindi dall'ospite stesso). E' qui che entra in gioco il famoso sito di taglio furinico, di cui si è tanto parlato a sproposito riguardo all'ipotetica origine artificiale del virus. Come ho già spiegato più e più volte, SARS-CoV-2 NON presenta un sito di taglio furinico ottimale e ad oggi NON sappiamo esattamente quale sia(no) la (o le) proteasi coinvolta/e in questo taglio. E' però ragionevole ritenere che il virus possa replicarsi efficientemente in un tessuto dove sia questa ignota proteasi endogena, sia ACE2 sono espressi ad alti livelli. Il lavoro del gruppo di Gupta riguarda proprio questo aspetto, e spiega in modo molto ragionevole quale sia il motivo per cui omicron possa replicarsi peggio di delta nel tessuto polmonare. In questo tessuto difatti la spike usufruirebbe del taglio da parte della proteasi TMPRSS2, che la attiverebbe portando ad una efficiente replicazione virale in questa sede. A causa delle numerosi mutazioni presenti proprio in corrispondenza del sito di taglio, la spike di omicron avrebbe perso la capacità di essere riconosciuta ed attivata da TMPRSS2, espressa ad elevati livelli proprio nel tessuto polmonare, portando di conseguenza ad una minore attività fusogenica e minor patogenicità in questo tessuto. Per motivi non ancora del tutto chiari (forse legati all' acquisizione di una sequenza consenso di taglio riconosciuta da altre proteasi) omicron riuscirebbe però a replicarsi in modo molto più efficiente di delta rispetto a delta nelle vie aeree superiori, dove TMPRSS2 è espressa a livelli più bassi.
Fin qui dovrebbero quindi risultare abbastanza chiare le motivazioni che stanno portando molti ad interpretare la situazione attuale con un certo ottimismo. Ma veniamo agli aspetti che invece preoccupano gli altri. E' un dato di fatto che omicron si stia diffondendo con una velocità notevolissima, che mai avevamo visto prima se non (senza rendercene conto) a cavallo tra febbraio e marzo in Lombardia, il che ci dovrebbe anche far riflettere un po' sulla palese futilità dei discorsi fatti nei mesi scorsi sulla presunta inutilità della campagna vaccinale da una parte e delle NPI dall'altra (e qui mi riferisco alle NPI sensate e non certo alla caccia al runner con il drone) nell'arginare la diffusione del virus. L'effetto di questa rapida diffusione sulle curve dei contagi in oltre metà del pianeta è evidentissimo ed è altrettanto chiaro che i numeri comunicati in questi giorni, stante la difficoltà di tracciare e testare in un periodo di festività, siano lontanissimi dall'essere realistici, a maggior ragione alla luce di quanto detto sopra riguardo al ruolo dell'immunità pregressa (e della possibile riduzione delle virulenza intrinseca) nel ridurre le manifestazioni sintomatiche. Sembrano numeri assurdi, ma i modelli che avevano previsto il raggiungimento di un milione di casi al giorno in UK non sono poi andati così lontani dalla realtà. Si stima che circa il 10% dei londinesi abbia contratto un'infezione nell'arco di una sola settimana, ed i dati che arrivano da chi riesce a testare in modo serio (come la Danimarca) non sono poi così lontani da questi numeri (siamo al 2% circa della popolazione con un tampone positivo nella scorsa settimana). La scorsa settimana avevo raccomandato di seguire l'andamento dei ricoveri a Londra (
https://coronavirus.data.gov.uk/details/healthcare...), che sono sì aumentati, ma fortunatamente in modo non proporzionale alla crescita del numero dei casi (l'aumento è del 150% rispetto ad un mese fa, ma siamo ad 1/3 del picco del gennaio scorso), e soprattutto non hanno determinato per ora un intasamento delle terapie intensive (anche se bisogna dire che si inizia a notare una crescita). Dati simili arrivano dalla Danimarca, dall'Australia e da altri paesi dove la diffusione di omicron è in anticipo di circa una settimana/10 giorni rispetto a noi.
Queste dinamiche di rapidissima espansione, che potrebbero essere legate anche ad minore intervallo seriale di contagio (altro aspetto di grande rilevanza sotto un punto di vista epidemiologico) avranno diverse conseguenze: se da un lato è chiaro che un numero così elevato di contagi possa essere problematico, d'altra parte in assenza di misure di contenimento efficaci si dovrebbe assistere ad una netta riduzione del numero di soggetti suscettibili all'infezione in tempi molto rapidi, con effetto che andrà ad aggiungersi a quello dei booster (che continuano ad offrire una discreta protezione anche dall'infezione). Si può dunque pensare che a questa fiammata possa seguire una discesa altrettanto rapida, che inizierà non appena Rt scenderà sotto ad 1 (in funzione anche dell'R0 di omicron, aspetto tutt'altro che secondario e tuttora poco chiaro). Da questi ed altri aspetti, tra cui anche il grado di cross-immunità, dipenderà anche il destino di omicron e di delta, che potrebbe seguire un percorso tutt'altro che intuitivo (ma di questo sarà meglio parlare un'altra volta).
Al netto delle tante incognite in campo (il discorso relativo al long covid, l'impatto sui bambini, la prevedibilissima crisi di un sistema di tracciamento e quarantene disegnato su un virus con circolazione molto minore di quella odierna, l'impatto sulle attività economiche e sulle scuole, ecc.), il discorso di chi è molto preoccupato della situazione potrebbe essere riassunto con questa semplice affermazione: una percentuale molto piccola di ricoveri e decessi, se rapportata ad un numero enorme di contagi comporta in ogni caso un numero molto grande di ricoveri e decessi. E questo è innegabile Tuttavia diventa essenziale a questo punto chiedersi (i) quanto sarà grande il numero di contagi e (ii) quanto sarà piccola la percentuale di ricoveri e decessi, perché da queste due grandezze dipenderà, in buona sostanza, quale sarà l'impatto dell'ondata di omicron sul nostro sistema sanitario.
Sappiamo quale è la direzione verso cui spingono i vari fattori in gioco:
-immunità pregressa + riduzione intrinseca della virulenza -> riduzione del tasso di ospedalizzazione e di letalità -> minor impatto sul sistema sanitario
-maggiore trasmissibilità -> aumento del numero assoluto di ricoveri e decessi -> maggior impatto sul sistema sanitario
Non abbiamo una sfera di cristallo e non possiamo prevedere con certezza quale sarà il risultato di questi due fattori in Europa, anche perché molto dipenderà da quale sarà la circolazione di omicron negli anziani e nei contesti a maggior rischio, come ospedali ed RSA: possiamo dire con certezza che, rispetto alle ondate precedenti, il risultato è stato complessivamente favorevole nell'Africa meridionale, anche se va detto con chiarezza che omicron NON è un raffreddore (anche perché nessun raffreddore ha mai causato migliaia di decessi in eccesso in Africa in piena estate). Possiamo sperare, affidandoci ad una serie di dati preliminari che sembrano essere piuttosto incoraggianti, che il risultato, nel confronto diretto con il passato, possa essere simile anche da noi, senza però illuderci che l'ondata di omicron non porti ad un rialzo del numero di ricoveri e decessi. Da parte mia francamente non invidio tutti gli operatori sanitari, che per l'ennesima volta saranno i primi a sobbarcarsi il peso di una situazione che diventerà molto critica sotto un punto di vista organizzativo.
Originariamente Scritto da Lo Zio
il "te ne esci a prescindere, anzi manco ti facciamo il tampone se tu dici che stai bene" è una gran boiata, soprattutto con la nuova variante stra contagiosa
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