Il 24 giugno 2003 viene nominato allenatore del Rayo Vallecano, squadra che milita nella seconda divisione spagnola.[3] Il successivo 1º novembre, dopo la sconfitta interna per 1-0 contro l'Eibar e vari risultati mediocri, viene esonerato lasciando la squadra in zona retrocessione.[4]
Nel 2006 è osservatore del Real Madrid. L'11 giugno 2008 diventa allenatore della seconda squadra madridista, il Real M. Castilla.[5] Al termine della stagione, nel giugno 2009 rescinde il contratto che lo legava ai Blancos.
Il 6 maggio 2014 diventa il nuovo allenatore del Porto.[7] Il primo anno conclude la stagione al secondo posto in campionato, mentre nella Coppa di Lega viene eliminato in semifinale dal Marítimo; in Champions League raggiunge i quarti di finale, dov'è estromesso dal Bayern Monaco. L'8 gennaio 2016, dopo una stagione e mezza in cui non riesce a vincere alcun titolo, viene esonerato con la squadra lusitana al terzo posto in campionato.[8]
Il 12 giugno 2018 viene ufficializzato il suo ingaggio come tecnico del Real Madrid.[11] Lopetegui prende le redini della squadra che il dimissionario Zinédine Zidane ha portato nel triennio precedente ad altrettanti trionfi in UEFA Champions League. Un avvio di stagione al di sotto delle aspettative, iniziato con la sconfitta nel derby di Supercoppa UEFA contro l'Atlético Madrid[13] e proseguito con alcune inaspettate débâcle dinanzi ad avversari di minore rango, portano Lopetegui presto in rotta con l'ambiente blancos.[14] Dopo soli quattro mesi sulla panchina madrilena, all'indomani della larga sconfitta subita il 28 ottobre nel Clásico del Camp Nou contro il Barcellona (5-1)[15] e con la squadra collocata al nono posto in classifica in campionato, viene sollevato dall'incarico e sostituito da Santiago Solari.[16]
Il 4 giugno 2019 si accorda con il Siviglia.[17] Alla guida degli andalusi vince il primo trofeo internazionale della carriera, l'Europa League, vinta battendo l'Inter nella finale di Colonia.[18] Viene esonerato dopo la sconfitta in Champions del 5 ottobre 2022 contro il Borussia Dortmund (1-4)[19] avendo collezionato un solo punto in tre gare di coppa e con la squadra ferma al quartultimo posto in campionato con quattro punti raccolti nelle prime sette gare.[20]
Il 5 novembre 2022 subentra a stagione in corso sulla panchina dal Wolverhampton,[21] che conduce al tredicesimo posto in campionato. L'8 agosto 2023, adducendo problemi finanziari che bloccano il calciomercato degli Wolves, a sei giorni dall'inizio della stagione risolve il proprio contratto con il club.[22]