COME FUNZIONANO I VACCINI PER SARS-COV-2?
Premessa: anche se è un post lungo, quanto segue è ben lungi dall'essere esaustivo o anche mimimamente vicino alla completezza, e rappresenta semplicemente un piccolo riassunto di cose che ritego salienti.
Come per tutti i vaccini, il problema da risolvere è quello di riuscire ad addestrare il nostro sistema immune a riconoscere il patogeno quando lo incontrerà, senza che sia il patogeno stesso a doverci mettere alla prova.
"Insegnare a riconoscere" significa presentare alle cellule del nostro sistema immune (i famosi globuli bianchi, ma anche altre cellule che tutte insieme attuano la risposta antivirale) qualcosa che abbia la forma del virus (proprio letteralmente, nel senso della forma tridimensionale), così che su di essa possano essere modellati gli anticorpi giusti, ovvero delle proteine della classe delle imunoglobuline che hanno la forma giusta per incastrarsi sulla superficie del virus ricoprendolo del tutto, impedendogli così di funzionare e rendendolo appetibile a cellule come i macrofagi che fagocitano tutto ciò che è ricoperto di anticorpi e lo distruggono.
Come si può quindi fare a "presentare la forma" del virus al nostro sistema immune, prima di infettarci?
Un primo modo, il più semplice e quello più antico, è quello di iniettarci del virus attenuato o del tutto inattivato (ucciso). Alcuni vaccini anche in stadi avanzati di sviluppo si basano su questa vecchia e ben provata tecnologia (in Cina ed in India vi sono alcuni esempi in sviluppo). Oltre ad una produzione relativamente semplice, questo sistema ha il vantaggio di presentare al nostro sistema tutto il virus, ottenendosi così anticorpi in grado di riconoscere qualunque sua parte. Si ottiene, cioè, una risposta immune multivalente. Di contro, dovendosi maneggiare durante la fase di produzione virus vivo per attenuarlo o inattivarlo, è richiesta la massima sicurezza in fatto di pericolo biologico. Inoltre, un controllo di qualità rigorosissimo è fondamentale per evitare di inoculare virus attivo negli individui (vi sono precedenti storici famosi) e per evitare, nel caso del virus attenuato, il riguadagno di patogenicità.
A causa di questi rischi, in generale la maggior parte degli sforzi è tesa all'utilizzo di tecnologie più innovative, basate sull'utilizzare solo "parti" del virus bersaglio e addestrare il nostro sistema immune a riconoscere quelle. La parte prescelta preferenzialmente nel caso di SARS-CoV-2 è la proteina spike, sia perchè è molto specifica del virus, sia perchè bloccarla con anticorpi porta all'impossibilità del virus di invadere cellule umane (anticorpi neutralizzanti), dato che questa proteina è quella che riconosce il recettore umano ACE2 per consentire al virus di entrare nelle celluele umane (un processo impossibile quando spike è ricoperta di anticorpi).
Come fare a "consegnare" al nostro sistema immune le porzioni di virus contro cui vogliammo addestrarlo? Un primo modo è quello di utilizzare virus diversi - gli adenovirus - che sono quasi innocui nell'uomo (nel senso che causano patologie come il raffreddore). Il DNA di questi virus viene modificato, inserendoci il gene della proteina spike. Questi virus sono quindi iniettati nei vaccinandi, infettano le nostre cellule e portano il DNA per sintetizzare la proteina spike nel nucleo delle nostre cellule; lì quel DNA, senza integrarsi nel nostro, fornisce le istruzioni perchè sia prodotta la proteina spike. Sono le nostre cellule, a questo punto, a produrre la porzione di virus che il sistema immune riconosce come estranea; ed in questo modo si monta la risposta protettiva contro SARS-CoV-2. L'adenovirus che usiamo come vettore, in una versione più primitiva della tecnologia, può essere capace di replicarsi, e quindi generare moltissime copie di sè stesso e del gene per la proteina spike; in una versione più avanzata, può essere incapace di replicarsi, ragion per cui si deve iniettare maggior materiale per raggiungere la quantità di proteina spike necessaria ad ottenere una buona risposta immune protettiva. Funzionano in questo modo alcuni dei vaccini cinesi. Sebbene questo tipo di vaccini sia molto sicuro e la tecnologia ben validata (perchè gli adenovirus si usano anche per altre pratiche mediche, come le cure genetiche con DNA ricombinante), vi è un principale problema: siccome gli adenovirus circolano comunemente fra gli esseri umani, molti potrebbero avere un sistema immune in grado di riconoscere il vettore, e quindi bloccare il vaccino. Per questo motivo, nel vaccino russo Sputnik V sono presenti due diversi adenovirus vettore (in modo che almeno uno sia efficace), mentre nel vaccino di Astra Zeneca si usa un adenovirus di scimpanzè (che non possiamo aver incontrato prima e contro il quale non può quindi esserci una risposta immune pregressa). Resta il fatto che tutti i vaccini basati su virus ricombinante richiedono un processo di produzione piuttosto complicato; tuttavia, fra gli altri vantaggi hanno quello della conservabilità e del trasporto semplice (anche in forma liofilizzata), per cui dal punto di vista logistico presentano buone caratteristiche per un prodotto di massa.
Tuttavia, i vaccini fin qui descritti si basano comunque sull'impiego di virus; alcune alternative più moderne sono state sviluppate, e sono in prova anche contro COVID-19.
Per esempio, è possibile fornire al nostro corpo direttamente i pezzettini di virus da riconoscere, senza pretendere che siano le nostre cellule a fabbricarli: per farlo, si usa la tecnologia delle proteine ricombinanti. Si producono cioè proteine virali come Spike in bioreattori, utilizzando l'ingegneria genetica e cellule di mammifero che sono modificate per diventare "fabbriche" della proteina di interesse - un po' come si fa con l'insulina ricombinante per i diabetici. La risposta anticorpale che si ottiene con i vaccini di questo tipo è ottima, ed anche nel caso di SARS-CoV-2 i dati sono promettenti. Tuttavia, il processo produttivo non è semplice: le proteine ricombinanti devono essere recuperate da un mare magno di prodotti "di scarto" (devono cioè essere purificate), e gli stessi bioreattori per la produzione primaria non sono propriamente semplici da scalare per ottenere una produzione delle dimensioni che è richiesta da una pandemia. Infine, la proteina che si ottiene deve anche essere prodotta nel modo corretto (cioè deve avere la stessa forma che ha nel virus e gli stessi zuccheri agganciati nelle stesse posizioni); una ulteriore complicazione, che però per i candidati vaccini contro SARS-CoV-2 sembra essere stata risolta.
Possiamo fare di meglio? Certamente: possiamo cioè fornire alla cellula solo l'informazione necessaria a produrre da sè la proteina che il sistema immunitario deve imparare a riconoscere. Le parole ed i messaggi con cui si può parlare alle cellule sono scritte nella lingua del codice genetico, e consistono dunque di stringhe di DNA o RNA.
Nel caso dei vaccini a DNA contro SARS-CoV-2, si intende fornire alle cellule del nosro corpo un "anellino" di DNA che codifichi per la proteina spike. Questo anellino, una volta raggiunto il nucleo delle nostre cellule, viene letto dal macchinario cellulare che interpreta il codice genetico, e la proteina spike comincia ad essere fabbricata in grandi quantità; su questo principio si fondano i candidati vaccini in sviluppo. Questi candidati vaccini, essendo semplicissimi da produrre e molto stabili, hanno buone caratteristiche per diventare dei buoni prodotti per una profilassi mondiale di massa. Tuttavia, vi è da dire che innanzitutto non è semplicissimo far arrivare sin nel nucleo cellulare l'anellino di DNA vaccinale; inoltre, fino ad oggi non vi sono esempi di vaccini a DNA approvati, e dunque non sappiamo ancora molto della reale praticabilità dell'approccio su larga scala.
Molto più semplice, in linea di principio, è fornire alle nostre cellule il messaggio genetico giusto sotto forma di RNA, come avviene appunto per i candidati vaccini di Pfizer, Moderna ed altre decine di casi in sviluppo. Un RNA messaggero, avvolto in un liposoma che ne facilita l'ingresso nelle cellule e lo protegge dalla degradazione, non ha bisogno di raggiungere il nucleo delle cellule per funzionare; appena entra in una cellula, viene immediatamente trasformato nella proteina spike che serve ad addestrare il nostro sistema immune, generando quindi una risposta che finora è sempre stata robusta (dico da ben prima della pandemia attuale, considerati i candidati vaccini contro altri virus e contro i tumori in sviluppo clinico da anni). Il rovescio della medaglia, per i vaccini a RNA, consiste nel fatto che il materiale stessi di cui sono fatti - l'RNA - è molto delicato, per cui il vaccino va conservato a basse temperature e protetto opportunamente, complicando di molto la logistica. Inoltre, forse proprio a causa del liposoma in cui è incapsulato l'RNA messaggero, questo tipo di vaccini produce una forte reazione all'iniezione (si dice che il vaccino è fortemente reattogenico): febbre alta, dolori muscolari ed altri sintomi che si risolvono sì spontaneamente, ma che sono più diffusi della media (e che per altro ricordano i sintomi del COVID-19). Questo va tenuto ben presente, per evitare di spaventarsi o per addebitare al vaccino conseguenze inattese che non sono tali.
Bene: spero che, per chi è arrivato a leggere fin qui, le cose siano un po' più chiare. In realtà, sulle tecnologie vaccinali che stiamo utilizzando in tutto il mondo contro SARS-CoV-2 si potrebbe scrivere un libro; ma per saperne di più, rimando alla letteratura specialistica, che non manca di certo.
Originariamente Scritto da Lo Zio
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