Importante nota: quando parliamo di AY.4.2 parliamo sempre delta. Non si tratta di una variante "diversa", ma semplicemente di un suo sottogruppo. Il sistema di nomenclatura dei lineage virali, funziona più o meno come segue: nelle prime fasi della pandemia i genomi virali caratterizzati dalla condivisione di alcune mutazioni (e dunque contraddistinti da un'origine comune) erano stati contrassegnati con diverse lettere dell'alfabeto. Dal momento che l'accumulo di mutazioni è proporzionale al tempo (con circa due nuove sostituzioni nucleotidiche al mese), la diversificazione molecolare di SARS-CoV-2 è proseguita e questo sistema di classificazione è ben presto diventato inadeguato. Si è pertanto proceduto ad aggiungere alle lettere dei numeri e poi, in un sistema gerarchico "a Matrioska", ulteriori numeri separati dai precedenti da un punto. Delta, ad esempio, corrisponde a B.1.617.2, alfa a B.1.1.7 e così via. Per evitare di proseguire all'infinito con l'aggiunta di ulteriori numeri, la convenzione vuole che, giunti al quarto livello, si passi direttamente all'assegnazione di un nuovo codice, che è costituito in questo caso (per esaurimento delle lettere dell'alfabeto) da una combinazione di due lettere: AY. Tra i vari lineage AY derivati da B.1.617.2, AY.4 è stato quello che si è maggiormente diffuso a livello globale e proprio l'acquisizione di alcune ulteriori mutazioni caratteristiche ha reso opportuna la creazione del lineage AY.4.2. In sostanza tutte le varianti che in futuro verranno identificate con codici AY.x saranno riconducibili a delta e si differenzieranno le une dalle altre per la presenza di alcune mutazioni.
Mutazioni che non sempre (anzi quasi mai) avranno delle implicazioni funzionali, in quanto spesso e volentieri sinonime (ovvero non determinano alcun cambiamento a livello amino acidico) oppure perché, pur essendo non-sinonime, non alterano le proprietà delle proteine codificate in modo significativo. Alcune volte però, come abbiamo ben imparato dall'affermarsi delle VOC, esse possono essere legate ad incrementi di fitness, vuoi a causa di incrementi di trasmissibilità intrinseca, vuoi a causa di fenomeni di evasione immunitaria. Dopotutto si tratta del naturale processo evolutivo, che continuerà il suo corso indipendentemente dalla nostra volontà finché il virus continuerà a circolare. Questo processo si nota bene anche nell'albero filogenetico sotto, in cui si evidenzia come, pur con differenze notevoli tra i vari rami, con il passare del tempo il numero di mutazioni presenti nella subunità S1 della proteina spike ( rispetto alla spike del virus isolato a Wuhan) tenda a crescere. Se avessimo la possibilità di guardare lo stesso albero tra un anno, noteremmo certamente nei genomi più recenti una colorazione molto più tendente all'arancio/rosso di quanto non lo sia ora.
Anche guardando soltanto la nuvola corrispondente a delta (nel riquadro) è possibile notare che alcuni rami dell'albero (ovvero i diversi sublineage AY.x) sono caratterizzati da un diverso numero leggermente più alto di mutazioni S1 rispetto agli altri. Uno di questi è proprio AY.4.2 che, presenta due mutazioni in più rispetto agli altri sublineage, ovvero A222V ed Y145H. Eventuali effetti funzionali legati ad una maggiore trasmissibilità andrebbero dunque necessariamente legati a queste due indiziate. Conosciamo molto bene A222V, una mutazione ricorrente e strutturalmente ben tollerata che però certamente non è, associata ad una maggiore trasmissibilità e non ha neppure un gran rilievo immunologico: oltre ad essere presente in altri sublineage di delta che non si stanno espandendo o che sono già quasi scomparsi (come la "delta-plus" AY.2), questa mutazione ha anche caratterizzato l'estinta "variante spagnola" B.1.177 che aveva portato alla ripresa della curva pandemica europea a fine estate 2020. D'altra parte Y145H cade in una regione del dominio N-terminale della spike già soggetta a delezioni ed inserzioni in altre VOC e VOI (tra cui alfa e mu) e che è piuttosto probabile possa essere collegata ad evasione immunitaria. Molto probabilmente nulla di drammatico, visto che sappiamo quanto scarso sia stato l'apporto, ad esempio, della delezione dell'adiacente Y144 in alfa, che è rimasta ampiamente suscettibile alla risposta immunitaria policlonale, ma forse abbastanza per determinare un piccolo vantaggio evolutivo tale da spiegare, almeno in parte, la rapida crescita di frequenza di questa variante in UK.