Selezione in un ospite animale. Poiché molti dei primi casi di COVID-19 erano collegati al mercato ittico e della fauna selvatica di Huanan a Wuhan, è possibile che in questa località fosse presente una fonte animale. Data la somiglianza tra SARS-CoV-2 e Bat CoVs simili a SARS, in particolare RaTG13, è plausibile che i pipistrelli fungano da ospiti di serbatoio per SARS-CoV-2. È importante, tuttavia, notare che i precedenti focolai di betacoronavirus nell'uomo hanno comportato un'esposizione diretta ad animali diversi dai pipistrelli, inclusi zibetti (SARS) e cammelli (MERS), che trasportavano virus geneticamente molto simili a SARS-CoV-1 o MERS-CoV, rispettivamente. Per analogia, i virus strettamente correlati alla SARS-Cov-2 possono circolare in una o più specie animali. Le prime analisi indicano che i pangolini malesi ( Manis javanica) importato illegalmente nella provincia del Guangdong contiene un CoV simile al SARS-CoV-2 18,19. Sebbene il virus del pipistrello RaTG13 rimanga il parente più vicino a SARS-CoV-2 in tutto il genoma, il CoV pangolino malese è identico a SARS-CoV-2 in tutti e sei i residui chiave di RBD (Figura 1). Tuttavia, non è stato ancora identificato alcun CoV di pangolina sufficientemente simile alla SARS-CoV-2 in tutto il suo genoma per supportare l'infezione umana diretta. Inoltre, il pangolino CoV non porta un inserimento polivinico nel sito di scissione. Affinché un virus precursore acquisisca il sito di scissione polibasico e le mutazioni nella proteina del picco adatte al legame del recettore ACE2 umano, un ospite animale dovrebbe probabilmente avere un'alta densità di popolazione - per consentire alla selezione naturale di procedere in modo efficiente - e un gene ACE2 che è simile all'ortoologo umano.
Adattamento criptico all'uomo. È anche possibile che un progenitore della SARS-CoV-2 sia passato da un animale non umano all'uomo, con le caratteristiche genomiche sopra descritte acquisite attraverso l'adattamento durante la successiva trasmissione da uomo a uomo. Supponiamo che una volta acquisiti questi adattamenti (insieme o in serie) consentirebbe il decollo dell'epidemia, producendo un gruppo sufficientemente ampio e insolito di casi di polmonite per innescare il sistema di sorveglianza che alla fine lo ha rilevato.
Tutti i genomi SARS-CoV-2 sequenziati finora hanno l'RBD ben adattato e il sito di scissione polibasico, e sono quindi derivati da un antenato comune che aveva queste caratteristiche. La presenza di un RBD nelle pangoline che è molto simile a quello nella SARS-CoV-2 significa che questo era probabilmente già presente nel virus che è saltato nell'uomo, anche se non abbiamo ancora l'esatto virus progenitore non umano . Questo lascia l'inserimento del sito di scissione polibasico durante la trasmissione da uomo a uomo. Seguendo l'esempio del gene HA del virus dell'influenza A, è necessario uno specifico evento di inserimento o ricombinazione per consentire l'emergere di SARS-CoV-2 come patogeno epidemico.
Le stime dei tempi del più recente antenato comune (tMRCA) di SARS-CoV-2 che utilizza i dati di sequenza del genoma attualmente disponibili indicano l'emergenza del virus da fine novembre a inizio dicembre 2019 20,21 , compatibile con i primi casi confermati retrospettivamente 22. Quindi, questo scenario presume un periodo di trasmissione non riconosciuta nell'uomo tra l'evento iniziale di trasferimento zoonotico e l'acquisizione del sito di scissione polibasico. Potrebbero verificarsi opportunità sufficienti se ci fossero stati molti eventi zoonotici precedenti che avevano prodotto brevi catene di trasmissione da uomo a uomo (le cosiddette "catene della balbuzie") per un lungo periodo. Questa è essenzialmente la situazione di MERS-CoV nella penisola arabica in cui tutti i casi umani sono il risultato di ripetuti salti del virus da cammelli dromedari, producendo singole infezioni o brevi catene di trasmissione che alla fine si risolvono. Ad oggi, dopo 2.499 casi nell'arco di 8 anni, non è emerso alcun adattamento umano che abbia consentito a MERS-CoV di impadronirsi della popolazione umana.
Come potremmo verificare se la diffusione criptica di SARS-CoV-2 ha consentito l'adattamento umano? Gli studi metagenomici su campioni di siero in banca potrebbero fornire informazioni importanti, ma dato il periodo relativamente breve di viremia potrebbe essere impossibile rilevare la circolazione SARS-CoV-2 a basso livello in campioni storici. Potenziali studi sierologici retrospettivi potrebbero essere potenzialmente informativi e alcuni di questi studi sono già stati condotti. Uno ha scoperto che i commercianti di importazione di animali presentavano una sieropositività del 13% ai coronavirus 23 , mentre un altro ha osservato che il 3% dei residenti di un villaggio nel sud della Cina era sieropositivo a questi virus 24. È interessante notare che 200 residenti di Wuhan non hanno mostrato seroreattività del coronavirus. Criticamente, tuttavia, questi studi non avrebbero potuto distinguere se le risposte sierologiche positive fossero dovute a un'infezione precedente con SARS-CoV-1 o -2. Ulteriori studi sierologici retrospettivi dovrebbero essere condotti per determinare l'estensione della precedente esposizione umana ai betacoronavirus in diverse aree geografiche, in particolare utilizzando saggi che possono distinguere tra più betacoronavirus.
Selezione durante il passaggio. Ricerche di base che coinvolgono il passaggio di coronavirus di tipo SARS di pipistrello nella coltura cellulare e / o modelli animali sono in corso nel BSL-2 da molti anni in più laboratori in tutto il mondo 25-28 . Ci sono anche casi documentati di acquisizione in laboratorio di SARS-CoV-1 da parte del personale di laboratorio che lavora con contenimento BSL-2 29,30 . Dobbiamo pertanto considerare la possibilità di un rilascio deliberato o involontario di SARS-CoV-2. In teoria, è possibile che SARS-CoV-2 abbia acquisito il sito delle mutazioni osservate di RBD durante l'adattamento al passaggio nella coltura cellulare, come è stato osservato negli studi con SARS-CoV 5 e MERS-CoV 31. Tuttavia, l'acquisizione del sito di scissione polibasico o dei glicani O-linked - se funzionali - contesta questo scenario. Nuovi siti di scissione polibasici sono stati osservati solo dopo un passaggio prolungato del virus dell'influenza aviaria a bassa patogenicità nella coltura cellulare o negli animali. Inoltre, la generazione di SARS-CoV-2 per coltura cellulare o passaggio di animali avrebbe richiesto l'isolamento preventivo di un virus progenitore con una somiglianza genetica molto elevata. La successiva generazione di un sito di scissione polibasica avrebbe quindi richiesto un intenso programma di passaggio nella coltura cellulare o in animali con recettore ACE-2 simile all'uomo (es. Furetti). È anche discutibile se si sarebbe verificata una generazione di glicani O-linked sul passaggio della coltura cellulare, poiché tali mutazioni suggeriscono in genere il coinvolgimento di un sistema immunitario, che non è presente in vitro .
conclusioni
Nel mezzo dell'emergenza globale di sanità pubblica COVID-19, è ragionevole chiedersi perché le origini dell'epidemia. Una comprensione dettagliata di come un virus animale ha superato i limiti delle specie per infettare gli umani in modo così produttivo aiuterà nella prevenzione di futuri eventi zoonotici. Ad esempio, se la SARS-CoV-2 si è pre-adattata in un'altra specie animale, allora siamo a rischio di futuri eventi di riemersione anche se l'attuale epidemia è controllata. Al contrario, se il processo adattativo che descriviamo si è verificato nell'uomo, allora anche se abbiamo ripetuti trasferimenti zoonotici, è improbabile che decollino a meno che non si verifichi la stessa serie di mutazioni. Inoltre, l'identificazione dei parenti animali più vicini alla SARS-CoV-2 aiuterà notevolmente gli studi sulla funzione del virus. Infatti,
Le caratteristiche genomiche qui descritte possono in parte spiegare l'infettività e la trasmissibilità della SARS-CoV-2 nell'uomo. Sebbene le prove genomiche non supportino l'idea che SARS-CoV-2 sia un costrutto di laboratorio, al momento è impossibile provare o confutare le altre teorie sulla sua origine descritte qui, e non è chiaro se i dati futuri aiuteranno a risolvere questo problema. Identificare la fonte animale non umana immediata e ottenere sequenze di virus da essa sarebbe il modo più definitivo di rivelare le origini del virus. Inoltre, sarebbe utile ottenere più dati genetici e funzionali sul virus, inclusi studi sperimentali sul legame dei recettori e il ruolo del sito di scissione polibasico e i glicani O-predetti. L'identificazione di un potenziale host intermedio di SARS-CoV-2, così come il sequenziamento di casi molto precoci, compresi quelli non collegati al mercato di Wuhan, sarebbe allo stesso modo altamente informativo. Indipendentemente dall'origine della SARS-CoV-2, la sorveglianza in corso della polmonite nell'uomo e in altri animali è chiaramente della massima importanza.
Ringraziamenti
Ringraziamo tutti coloro che hanno contribuito con le sequenze del genoma SARS-CoV-2 al database GISAID (
https://www.gisaid.org/ 49 ) e hanno contribuito con analisi e idee a Virological.org 29 (
http://virological.org/ 9 ). Ringraziamo Wellcome Trust per il supporto di questo lavoro. ECH è supportato da una ARC Australian Laureate Fellowship (FL170100022). KGA è supportato dalla concessione NIH 1U19AI135995-01. L'AR è supportata dal Wellcome Trust (Collaborators Award 206298 / Z / 17 / Z - ARTIC network) e dal Consiglio europeo della ricerca (convenzione di sovvenzione n. 725422 - ReservoirDOCS).
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Originariamente Scritto da Dehor
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ma figurati
Il double slit experiment, l'Einstein vs Bohr debate, il quantum entanglement, il delayed choice quantum eraser, il Laser Interferometer Gravitational-Wave Observatory, etc
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