A più di 100 anni dallo scoppio della pandemia di influenza del 1918, ora sembriamo affrontare un'altra pandemia. Lo scoppio della nuova infezione da coronavirus (SARS-CoV-2) si sta diffondendo in tutti i continenti, costringendoci a convivere con questo virus forse per molto tempo. Scienziati e clinici hanno appreso gran parte della malattia di coronavirus nel 2019, COVID-19 e la sua patogenesi [ 1 ]: non tutte le persone esposte alla SARS-CoV-2 sono infette e non tutti i pazienti infetti sviluppano gravi malattie respiratorie. Di conseguenza, l'infezione da SARS-CoV-2 può essere approssimativamente divisa in tre fasi: stadio I, un periodo di incubazione asintomatica con o senza virus rilevabile; stadio II, periodo sintomatico non grave con presenza di virus; stadio III, stadio sintomatico respiratorio grave con elevata carica virale [ 2]. Dal punto di vista della prevenzione, gli individui allo stadio I, i portatori di azione furtiva, sono i meno gestibili perché, almeno in alcune occasioni, diffondono il virus inconsapevolmente: in effetti, la prima trasmissione asintomatica è stata segnalata in Germania [ 3 ]. Resta da definire il ruolo degli individui infetti da SARS-CoV-2 asintomatici nella diffusione dell'infezione.
Tra gli oltre 1000 pazienti analizzati a Wuhan, tranne occasionalmente nei bambini e nell'adolescenza, infetta tutti gli altri gruppi di età in modo uniforme. Circa il 15% dei casi confermati passa alla fase grave, sebbene vi sia una maggiore possibilità per i pazienti di età superiore ai 65 anni di progredire nella fase grave [ 1 ]. Una delle maggiori domande senza risposta è perché alcuni sviluppano malattie gravi, mentre altri no. Chiaramente, la saggezza convenzionale basata sull'immunità generale dei pazienti infetti non può spiegare questo ampio spettro nella presentazione della malattia.
Risposte immunitarie a due fasi indotte dall'infezione COVID-19
Clinicamente, le risposte immunitarie indotte dall'infezione SARS-CoV-2 sono a due fasi. Durante l'incubazione e le fasi non gravi, è necessaria una risposta immunitaria adattativa specifica per eliminare il virus e impedire la progressione della malattia in fasi gravi. Pertanto, le strategie per aumentare le risposte immunitarie (anti-sieri o IFNα pegilato) in questa fase sono certamente importanti. Per lo sviluppo di una risposta immunitaria protettiva endogena durante l'incubazione e le fasi non gravi, l'ospite dovrebbe essere in buona salute generale e avere un background genetico adeguato (ad es. HLA) che susciti un'immunità antivirale specifica. Le differenze genetiche sono ben note per contribuire alle variazioni individuali nella risposta immunitaria ai patogeni. Tuttavia, quando una risposta immunitaria protettiva è compromessa, il virus si propagherà e si verificherà una massiccia distruzione dei tessuti interessati, specialmente negli organi con alta espressione di ACE2, come intestino e reni. Le cellule danneggiate inducono un'infiammazione innata nei polmoni che è in gran parte mediata da macrofagi e granulociti pro-infiammatori. L'infiammazione polmonare è la principale causa di disturbi respiratori potenzialmente letali nella fase grave [4 ]. Pertanto, una buona salute generale potrebbe non essere vantaggiosa per i pazienti che sono avanzati allo stadio grave: una volta che si verifica un grave danno polmonare, è necessario compiere sforzi per sopprimere l'infiammazione e gestire i sintomi.
In modo allarmante, dopo la dimissione dall'ospedale, alcuni pazienti rimangono / ritornano positivi virali e altri addirittura ricadono. Ciò indica che una risposta immunitaria che elimina i virus alla SARS-CoV-2 può essere difficile da indurre almeno in alcuni pazienti e che i vaccini potrebbero non funzionare in questi individui. Quelli recuperati dallo stadio non grave devono essere monitorati per il virus insieme alle risposte delle cellule T / B. Questi scenari dovrebbero essere considerati nel determinare le strategie di sviluppo del vaccino. Inoltre, ci sono molti tipi o sottotipi di coronavirus. Pertanto, se i vaccini diretti contro la SARS-CoV-2 risultano difficili da sviluppare, dovrebbe essere preso in considerazione l'approccio di Edward Jenner.
Tempesta di citochine e danno polmonare
La sindrome da rilascio di citochine (CRS) sembra interessare i pazienti con condizioni gravi. Poiché la linfocitopenia è spesso osservata in pazienti con COVID-19 gravi, la CRS causata dal virus SARS-CoV-2 deve essere mediata da leucociti diversi dalle cellule T, come nei pazienti sottoposti a terapia CAR-T; un elevato numero di globuli bianchi è comune, suggerendolo, in associazione con linfocitopenia, come criterio diagnostico differenziale per COVID-19. In ogni caso, il blocco di IL-6 può essere efficace. Anche il blocco di IL-1 e TNF può essere di beneficio ai pazienti. Sebbene vari siti clinici in Cina abbiano annunciato l'uso di cellule mesenchimali stromali / staminali (MSC) in casi gravi con infezione da COVID-19, i risultati solidi devono ancora essere visti. Un avvertimento è che gli MSC devono essere attivati dall'IFNγ per esercitare i loro effetti antinfiammatori, che può essere assente nei pazienti gravemente colpiti poiché le cellule T non sono ben attivate dall'infezione SARS-CoV-2. Per migliorare l'efficacia, si potrebbe prendere in considerazione l'utilizzo del "approccio di licenza ": pretrattare le MSC con IFNγ con / senza TNF o IL-1 [ 5 ]. Tali MSC con licenza di citochine potrebbero essere più efficaci nella soppressione della risposta immunitaria iperattiva e nella promozione della riparazione dei tessuti, poiché le MSC con licenza sono efficaci nel danno polmonare acuto indotto da LPS [ 6 ].
Il danno polmonare è un grave ostacolo al recupero in quei pazienti gravi. Attraverso la produzione di vari fattori di crescita, le MSC possono aiutare a riparare il tessuto polmonare danneggiato. È importante ricordare che vari studi hanno dimostrato che nei modelli animali con danno polmonare indotto dalla bleomicina, la vitamina B3 (niacina o nicotinamide) è altamente efficace nel prevenire danni ai tessuti polmonari [ 7 ]. Potrebbe essere un approccio saggio fornire questo integratore alimentare ai pazienti COVID-19.
Aplotipi HLA e infezione da SARS-CoV-2
I loci antigenici complessi a maggiore istocompatibilità (HLA) sono i candidati prototipici per la suscettibilità genetica alle malattie infettive [ 8 , 9 ]. La variabilità dell'aplotipo HLA-loci deriva dalla pressione selettiva durante la coevoluzione con agenti patogeni. Gli immunologi hanno scoperto che i recettori dell'antigene delle cellule T, su CD4 + o CD8 +Le cellule T riconoscono la struttura conformazionale del boschetto di legame dell'antigene insieme ai peptidi di antigene associati. Pertanto, diversi aplotipi HLA sono associati a distinte sensibilità alla malattia. Il repertorio delle molecole HLA che compongono un aplotipo determina la sopravvivenza durante l'evoluzione. Di conseguenza, sembra vantaggioso avere molecole HLA con maggiori specificità di legame con i peptidi del virus SARS-CoV-2 sulla superficie cellulare delle cellule presentanti l'antigene. In effetti, la suscettibilità a varie malattie infettive come la tubercolosi, la lebbra, l'HIV, l'epatite B e l'influenza è associata a aplotipi HLA specifici. Particolari aplotipi murini MHC di classe II sono associati alla suscettibilità all'influenza. Nell'uomo, la classe HLA I è anche associata a infezioni da H1N1: HLA-A * 11, HLA-B * 35,10 ]. Pertanto, è indispensabile studiare se specifici loci HLA sono associati allo sviluppo dell'immunità anti-SARS-CoV-2 e, in tal caso, identificare gli alleli, di classe I o II, che dimostrano l'induzione dell'immunità protettiva. Una volta identificati gli alleli dominanti, è possibile sviluppare semplici kit di rilevamento. Tali informazioni sono fondamentali per (1) la gestione clinica strategica; (2) valutazione dell'efficacia della vaccinazione in diversi individui nella popolazione generale; (3) assegnazione di team clinici professionali e manageriali tra le interazioni con i pazienti COVID-19.
Ialuronico: una potenziale causa di decessi
La risposta immunitaria innata al danno tissutale causato dal virus potrebbe portare alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), in cui l'insufficienza respiratoria è caratterizzata dalla rapida insorgenza dell'infiammazione diffusa nei polmoni e dalla conseguente fatalità [ 4 ]. I sintomi dei pazienti con ARDS comprendono respiro corto / rapido e cianosi. I pazienti gravi ricoverati in unità di terapia intensiva richiedono spesso ventilatori meccanici e coloro che non sono in grado di respirare devono essere collegati all'ossigenazione extracorporea della membrana (ECMO) per sostenere la vita [ 11 ]. Le immagini TC hanno rivelato che esistono chiazze bianche caratteristiche chiamate " vetro smerigliato ", contenenti liquido nei polmoni [ 2]. Recenti autopsie hanno confermato che i polmoni sono pieni di gelatina liquida chiara, molto simile ai polmoni dell'annegamento bagnato [ 4 ]. Sebbene la natura della gelatina chiara non sia ancora stata determinata, lo ialuronano (HA) è associato all'ARDS [ 12 ]; inoltre, durante l'infezione da SARS, la produzione e la regolazione dello ialuronano sono difettose. I livelli di citochine infiammatorie (IL-1, TNF) sono elevati nei polmoni dei pazienti COVID-19 e queste citochine sono forti induttori di HA-sintasi-2 (HAS2) nelle cellule epiteliali alveolari CD31 + , EpCAM + e fibroblasti [ 13]. È importante sottolineare che l'HA ha la capacità di assorbire l'acqua fino a 1000 volte il suo peso molecolare. Pertanto, ridurre la presenza o inibire la produzione di HA ha una grande promessa nell'aiutare i pazienti COVID-19 a respirare. I medici possono semplicemente fornire ai pazienti ialuronidasi di grado medico per ridurre l'accumulo di HA e quindi eliminare la gelatina nel polmone. Nei modelli animali, le difficoltà respiratorie indotte dall'influenza possono essere alleviate dalla somministrazione intranasale di ialuronidasi. I medici possono anche utilizzare un farmaco per la terapia biliare approvato clinicamente, l'immromromone (4-metilumbelliferone, 4-MU), un inibitore di HAS2 [ 14]. L'infiammazione polmonare indotta da LPS può essere alleviata di 4 MU. 4-MU o suoi derivati chimici esistono ampiamente in varie erbe usate nella medicina tradizionale cinese, il che può spiegare l'efficacia osservata della fitoterapia combinata in alcuni pazienti.
Nel complesso, questa sinossi si basa su un buon senso clinico. Proponiamo alcuni approcci semplici, ma ampiamente ignorati, al trattamento dei pazienti con COVID-19 (Fig. 1). Riteniamo che la divisione in due fasi sia molto importante: la prima fase protettiva basata sulla difesa immunitaria e la seconda fase dannosa guidata dall'infiammazione. I medici dovrebbero cercare di aumentare le risposte immunitarie durante la prima, mentre la sopprimono nella seconda fase. Poiché la vitamina B3 è altamente protettiva per i polmoni, dovrebbe essere usata non appena inizia la tosse. Quando diventa evidente la difficoltà respiratoria, la ialuronidasi può essere utilizzata per via intratracheale e allo stesso tempo possono essere somministrate 4 MU per inibire l'HAS2. Naturalmente, la tipizzazione HLA fornirà informazioni sulla suscettibilità per la strategia di prevenzione, trattamento, vaccinazione e approcci clinici. Speriamo che alcune delle idee di cui sopra possano essere utilizzate per aiutare a combattere questa malattia contagiosa mortale di crescente incidenza in tutto il mondo.
Fig. 1: Rappresentazione schematica della progressione dell'infezione COVID-19 e potenziali interventi adiuvanti.
Figura 1
Dopo un periodo di incubazione, il virus COVID-19 invasore provoca sintomi non gravi e provoca risposte immunitarie protettive. La riuscita eliminazione dell'infezione si basa sullo stato di salute e sull'aplotipo HLA dell'individuo infetto. In questo periodo, possono essere applicate strategie per aumentare la risposta immunitaria. Se lo stato di salute generale e l'aplotipo HLA dell'individuo infetto non eliminano il virus, il paziente entra quindi nella fase grave, quando si verifica una risposta infiammatoria gravemente dannosa, specialmente nei polmoni. In questa fase, è possibile prescrivere l'inibizione della ialuronasi sintasi e l'eliminazione dell'ialuronano. Le cellule staminali mesenchimali attivate dalle citochine possono essere utilizzate per bloccare l'infiammazione e favorire la riparazione dei tessuti. La vitamina B3 può essere somministrata a pazienti che iniziano ad avere anomalie dell'immagine della TC polmonare.
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Originariamente Scritto da MrVermont
